Sommeren 1999 ga fire puslete gutter fra Michigan seg i kast med sin store oppgave: å miste jomfrudommen. Siden den gang har Jim og Michelle giftet seg, mens Kevin og Vicky har splittet opp. Oz og Heather har vokst fra hverandre, og Finch lengter fortsatt etter Stiflers mor. Nå vender barndomsvennene hjem igjen som voksne for å mimre om - og la seg inspirere av - de hormonelle tenåringene fra fortiden.

I komedien American Pie - Reunion samles hele vennegjengen fra den aller første American Pie-filmen. Rollefigurene samles denne gang til en stor high school-gjenforening i East Great Falls. I løpet av én etterlengtet helg oppdager de hvem som har forandret seg, hvem som ikke har gjort det og at tid eller avstand ikke kan bryte gode vennskapsbånd.

Blant skuespillere vi her får et etterlengtet gjensyn med, finner vi Jason Biggs, Alyson Hannigan, Seann William Scott, Mena Suvari, Tara Reid, Chris Klein, Jennifer Coolidge og Eugene Levy.